Estrogeni:



Come il testosterone dereprime il gene della calvizie gli estrogeni lo
reprimono.

Benche' siano stati identificati nelle urine di donne gravide oltre 30
steroidi ad attivita' estrogenica, ed almeno 1O siano presenti nelle urine
di donne in eta' fertile al di fuori della gravidanza, nella pratica clinica
hanno importanza solo i tre classici estrogeni: estrone (E1), estradiolo
(E2), estriolo (E3).

L'estradiolo si trova in equilibrio nel plasma con l'estrone e i due
steroidi sono tra loro interconvertibili; l'estrone puo' convertirsi in
estradiolo irreversibilmente. Nella donna in eta' fertile oltre il 90% degli
estrogeni ovarici sono secreti come estradiolo che e' anche lo steroide piu'
attivo del gruppo.



A livello del follicolo del capello l'estrone (ma non l'estradiolo) attiva
l'adenilciclasi delle cellule della matrice e della papilla.

I follicoli in telogen trasformano l'estradiolo in estrone con aumento delle concentrazioni
di cAMP fino a dare il via ad una nuova fase anagen modulando la fornitura
di energia necessaria per la sintesi della cheratina.

Inoltre gli estrogeni diminuiscono la quota libera e attiva di testosterone nel plasma, favorendo
la produzione epatica di Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). I follicoli in
anagen producono invece diidrotestosterone da testosterone, con inibizione
della adenilciclasi e calo dei livelli di cAMP fino al telogen.



Un primo tentativo terapeutico, riservato al solo sesso femminile, potra'
basarsi, quindi, sull'uso di estrogeni per via generale. L'etinilestradiolo
viene somministrato di norma dal 5° al 21° giorno del ciclo a dosaggi
variabili da O,01 a O,1 mg pro die. Gli estrogeni coniugati vengono
somministrati a dosi variabili da 0,625 a 2,50 mg pro die.

Notiamo che questi sono dosaggi piuttosto elevati paragonati alla quantita' fisiologica
degli estrogeni secreta giornalmente dall'ovaio che varia, a seconda dei
diversi momenti del ciclo, da 0,15 mg a 0,5 mg die (estradiolo: 0,08-0,25;
estrone: 0,11-0,24). Questi dosaggi soprafisiologici possono dar luogo ad
effetti secondari: metrorragie, melasma del viso, candidosi vaginale,
disturbi vascolari etc. La terapia con estrogeni nella donna fertile va piu'
convenientemente consigliata in associazione con progestativi con netta
riduzione degli effetti secondari.



La terapia topica con estrogeni, da tempo proscritta, meriterebbe una
riconsiderazione e una revisione.
Gli estrogeni sono dotati di un buon assorbimento transcutaneo, valutabile
nel 10-14%, ed il loro uso topico ha in passato dimostrato un effetto
sistemico evidente. Pur con questa limitazione il loro utilizzo nel defluvio
androgenetico perimenopausale della donna, tenuto conto delle
controindicazioni generali all'uso di estrogeni, appare razionale e scevro
da effetti indesiderati.

Per uso topico lo steroide piu' attivo, in senso
tricologico, sembra essere il debole estrone a concentrazioni intorno allo
0,02%. L'applicazione topica a tale concentrazione comporta un totale di
0,2 mg di ormone per ml di soluzione; con un assorbimento del 1O% (teorico)
si potra' valutare la dose assorbita intorno a 0,02 mg e considerando la
potenza dell'estrone per via generale (pari a circa 1/20 di quella
dell'estradiolo), si vede come questo assorbimento (pari come attivita' ad
una dose di 0,001 mg di estradiolo) potra' essere accettato come sicuro.

Inoltre l'estrogeno ideale in senso tricologico potrebbe essere
identificato nell'estrone solfato, che e' certamente utilizzabile dal
follicolo pilifero corredato di solfatasi, ma completamente inattivo se
assorbito dal circolo sistemico.

Fra il 1987 ed il 1990 abbiamo trattato topicamente con estrogeni coniugati
equini (estrone, equilina, 17 alfa diidroequilina e piccole quantita' di 17
alfa estradiolo, equilenina, e 17 alfa diidroequilenina sotto forma di sali
sodici e loro esteri solforici) oltre 150 donne di eta' compresa fra 40 e 78
anni affette da tipica alopecia androgenetica femminile (di piu' comune
riscontro sopra i 40 anni) e di queste 72 sono state seguite con gli esami
tricologici di cui abbiamo riferito (conta tricologica, tricogramma
deduttivo, esame microscopico dei capelli caduti).

Presupposto teorico della
terapia era che l'alopecia fosse dovuta a scarsa impregnazione estrogenica
dei follicoli del cuoio capelluto.

Per la terapia si e' usata una soluzione
idro alcolica (etanolo 70°) di estrogeni coniugati allo 0,02% e questa
soluzione e' stata applicata sulla parte alta del cuoio una volta al giorno
nella dose di 2 ml (=0,4 mg di principio attivo).

Le 72 pazienti che abbiamo
potuto seguire clinicamente e con gli esami, ricontrollate a distanza di 8
mesi dall'inizio della terapia, hanno mostrato una ricrescita di capelli non
vellus nella percentuale del 27% dei casi (19 pazienti), una normalizzazione
della percentuale dei telogen prematuri nel 87% (63), una normalizzazione
del tricogramma nel 92% (66), solo in 6 casi (8%) sembra non esserci stato
effetto apprezzabile in seguito alla terapia: si trattava (5 casi su 6) dei
soggetti piu' anziani (eta' compresa fra 65 e 78 anni).

Le pazienti che
hanno avuto i benefici maggiori dalla terapia sono state le piu' giovani con
eta' compresa fra 40 e 55 anni (28 soggetti), in questo gruppo si e' potuta
constatare ricrescita di capelli nel 57% dei casi (16 pazienti), nel 43%
(12) dei quali apprezzabile anche macroscopicamente e nel 14% (4)
documentabile solo alla conta tricologica, comunque nel 97% delle pazienti
di questo gruppo (27 casi su 28) si e' avuta la normalizzazione della
percentuale dei telogen prematuri e la normalizzazione del tricogramma a
documentare l'avvenuto arresto della progressione della calvizie.

Questa
diversita' di risposta fra pazienti piu' giovani e piu' anziane e'
comprensibile considerando che, presumibilmente, nelle piu' giovani i
follicoli erano solo funzionalmente inibiti e i fenomeni di regressione ed
atrofia tipici della eta' avanzata non si erano ancora verificati.

Degno di
nota il fatto che mai abbiamo dovuto lamentare effetti collaterali (ad
esempio metrorragie) dovuti ad azione generale degli estrogeni,
probabilmente anche per il fatto che la soluzione impiegata conteneva
principalmente estrone solfato, steroide biologicamente inattivo e
facilmente utilizzabile solo da tessuti bersaglio muniti di solfatasi (come
appunto il follicolo pilifero).

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Cortisone:



Il cortisone ed alcuni suoi derivati, somministrati per os, sono i farmaci
di scelta per sopprimere l'increzione di ACTH nelle forme di
iperandrogenismo di origine surrenalica.

Si tratta, per lo più, di deficit
enzimatici surrenalici ad espressione incompleta e tardiva riguardanti la 21
idrossilasi o la 11 idrossilasi. Queste forme di iperandrogenismo si
osservano soprattutto in pazienti di sesso femminile anche perche' nel
maschio passano facilmente indiagnosticate.

La paziente lamenta un defluvio
a tipo androgenetico, acne, irsutismo e amenorrea; l'esame clinico puo' o
meno mettere in evidenza altri segni di virilizzazione quali lo sviluppo
delle masse muscolari ed l'ipertrofia del clitoride.

Gli esami di
laboratorio e la clinica permettono di distinguere questi casi dalla
sindrome di Stein-Leventhal e dalla sindrome di Cushing, nelle quali pure e'
presente iperandrogenismo. Un'ecografia pelvica sara' indispensabile per
escludere o confortare la diagnosi nel sospetto di una policistosi ovarica.
Alcuni esami vanno eseguiti sistematicamente, in questi casi, perche'
permettono di valutare l'entita' dell'iperandrogenismo e precisarne la
diagnosi.

I dosaggi urinari delle 24 ore di 17-ketosteroidi, 17-OH
corticosteroidi, pregnanetriolo, pregnandiolo, estrogeni, cortisolo,
androsterone ed etiocolanolone potranno orientare la diagnosi. Piu'
penetranti sono i dosaggi plasmatici (da eseguirsi fra il 1° ed il 7° giorno
del ciclo) ed interessano: testosterone, 17-OH-progesterone, ACTH, DHEAS,
gonadotropine e prolattina. Il dosaggio plasmatici del progesterone e
soprattutto del 17-OH-progesterone, che sono i precursori metabolici del
cortisolo, portano, se elevati, alla diagnosi di iperandrogenismo
surrenalico da deficit di 21 idrossilasi, allora potremo trovare elevati
anche l'ACTH, il DHEAS, l'androstenedione ed il testosterone. Alti valori
plasmatici di 11-desossicortisolo e di 11-desossicoticosterone, oltre che
del 17-OH-progesterone sono tipici del deficit della 11 idrossilasi.
Le prove dinamiche saranno decise in funzione degli esami clinici ed hanno
lo scopo di orientare verso una concomitante patologia ovarica e di
confermare la diagnosi delle forme fruste dei deficit enzimatici.
L'esplorazione del surrene prevede il test di stimolazione con ACTH ed il
test dei inibizione con desametasone. L'esplorazione dell'ovaio si esegue
stimolando le gonadi con gonadotropine durante l'inibizione surrenalica.
Prima di iniziare una cosi' complessa indagine clinica deve essere anche
esclusa una patogenesi iatrogena e soprattutto le terapie con derivati del
testosterone (in passato impiegati per i fibromiomi emorragici uterini) e la
sempre piu' frequente somministrazione di steroidi anabolizzanti. Abbiamo
inoltre gia' ricordato l'effetto androgenizzante degli estroprogestinici
utilizzati a scopo anticoncezionale. Ricordiamo anche la corticoterapia ad
alte dosi con Cushing iatrogeno.



La terapia sara' il piu' possibile causale: in caso di etiologia iatrogena,
alla sospensione del farmaco responsabile, indispensabile ma non sempre
sufficiente a far regredire il quadro, potra' essere utilmente associata una
terapia antiandrogena. Un tumore ovarico o surrenalico sara' trattato
chirurgicamente. Quando si tratta di iperandrogenismo di origine ovarica, si
pone spesso il problema di una sindrome di Stein-Leventhal la cui terapia
prevede o una resezione cuneiforme delle ovaie o l'utilizzazione di un
estroprogestinico a forte contenuto in estrogeni (magari accoppiando
etinilestradiolo e medrogestone o medrossiprogesterone, senza ricorrere ai
preparati antifecondativi commerciali che abbiamo visto essere spesso poco
adatti).

Allorche' si tratti di una iperplasia surrenalica congenita a
comparsa tardiva si potra' tentare l'inibizione con desametasone,
prednisone, idrocortisone o cortisone. Lo steroide si somministra alla sera
alla dose di 0,5 mg di desametasone o di 5 mg di prednisone o equivalenti,
in dose cioè pari circa alla secrezione fisiologica quotidiana di cortisolo.
Questa terapia blocca la secrezione ipofisaria di ACTH, riporta alla norma
la produzione di androgeni surrenalici, stabilizza la cortisolemia su
livelli fisiologici. Nella donna questa terapia puo' essere accoppiata a
terapia estroprogestinica femminilizzante (ad esempio etinilestradiolo 35
microgrammi + ciproterone 2 mg). Il trattamento deve essere protratto
indefinitamente, valutando poi i livelli di androgeni urinari e/o ematici.



La terapia topica corticosteroidea in tricologia viene generalmente
sconsigliata dalla maggior parte degli autori. I cortisonici fluorurati
hanno provocato, con il loro uso ed abuso, danni cutanei come atrofia, acne
steroidea, dermatite periorale etc. Riteniamo però che la maggior parte di
questi danni siano in realta' da attribuire all'alogeno introdotto nella
molecola per esaltarne la potenza ed allungarne l'emivita e che i
corticosteroidi debbano essere attentamente rivalutati.

Esaminiamo le
ragioni per cui riteniamo valido usare corticosteroidi, particolarmente
l'idrocortisone (cortisolo) nella terapia locale del defluvio androgenetico.



1)In caso di seborrea l'uso di un blando corticosteroide non alogenato e'
certamente utile per controllare l'eritema e la desquamazione oltre che per
rimuovere il sebo, mettendo cosi' la cute in condizioni di poter ricevere
meglio le altre terapie topiche.



2)Il cortisolo facilita' le attivita' mediate da cAMP (Iizuka H. - Voorhees
J.), probabilmente mediante un blocco della fosfodiesterasi (Zanussi C.),
forse anche attivando l'adenilciclasi, e contribuisce cosi' ad attivare il
metabolismo energetico del tricocheratinocita.



3)Il cortisolo attiva la neoglicogenesi delle cellule della matrice e della
papilla del bulbo pilifero, analogamente a quanto avviene nel fegato. Il
glicogeno si accumula nel citoplasma cellulare durante il telogen e viene
consumato durante l'anagen (De Villez R.L.). Il cortisolo consente quindi
una produzione di glicogeno garante della omeostasi glicidica ed energetica
del capello.



4)Il cortisolo si lega debolmente ai recettori degli androgeni, riduce
l'attivita' enzimatica della 5 alfa reduttasi e compete, sia pur
blandamente, con il diidrotestosterone per il recettore citosolico.



5)Il cortisolo e' probabilmente capace di incrementare i fenomeni di
aromatizzazione del follicolo pilifero, analogamente a quanto dimostrato nel
tessuto adiposo (Salerno R.).



L'uso topico di cortisonici puo' quindi risultare vantaggioso dato che si
pone a cavallo fra le terapie endocrine e quelle intese a modulare,
attraverso il sistema adeniciclasi-cAMP, il metabolismo energetico del bulbo
pilifero.


I cortisonici risultano particolarmente utili nella terapia di quegli
effluvi nei quali centinaia di capelli entrano, quotidianamente e
contemporaneamente, in fase telogen (con caduta acuta e vistosa di centinaia
di capelli al giorno, tutti nella stessa fase del ciclo vitale).

Localmente,
per applicazioni quotidiane, si puo' usare l'idrocortisone emisuccinato
all'1-2% in preparazione galenica idro alcolica 70-80% , oppure
l'idrocortisone 17-butirrato all'0,1% in alcol isopropilico 50%
(specialita' etica), il prednacinolone acetonide 0,05% in glicole
propilenico e molte altre preparazioni etiche. Spesso l'effluvio si
stabilizza e si arresta rapidamente, nel giro di qualche settimana, e ciò e'
anche strano se si considera che il telogen e' di circa 100 giorni e che i
capelli in telogen dovranno comunque cadere.

Negli effluvi piu' "intensi"
(molte centinaia e talvolta migliaia di capelli caduti ogni giorno) una
fiala intramuscolare di 6-metilprednisolone acetato 40 mg, ripetuta ogni 7
giorni per 3 volte, fornisce spesso risultati spettacolari.