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Estrogeni ed Idrocortisone


Secondo quale principio agiscono questi farmaci e come possono divenire elementi utili in una terapia anti-calvizie? Il Dott. Marliani ci illustra come funzionano e come impiegarli in una terapia anticalvizie nella donna.

Estrogeni:

Come il testosterone dereprime il gene della calvizie gli estrogeni lo reprimono.
Benche' siano stati identificati nelle urine di donne gravide oltre 30 steroidi ad attivita' estrogenica, ed almeno 1O siano presenti nelle urine di donne in eta' fertile al di fuori della gravidanza, nella pratica clinica hanno importanza solo i tre classici estrogeni: estrone (E1) , estradiolo (E2) , estriolo (E3) .
L'estradiolo si trova in equilibrio nel plasma con l'estrone e i due steroidi sono tra loro interconvertibili; l'estrone puo' convertirsi in estradiolo irreversibilmente. Nella donna in eta' fertile oltre il 90% degli estrogeni ovarici sono secreti come estradiolo che e' anche lo steroide piu' attivo del gruppo.

A livello del follicolo del capello l'estrone (ma non l'estradiolo) attiva l'adenilciclasi delle cellule della matrice e della papilla.
I follicoli in telogen trasformano l'estradiolo in estrone con aumento delle concentrazioni di cAMP fino a dare il via ad una nuova fase anagen modulando la fornitura di energia necessaria per la sintesi della cheratina.
Inoltre gli estrogeni diminuiscono la quota libera e attiva di testosterone nel plasma, favorendo la produzione epatica di Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) . I follicoli in anagen producono invece diidrotestosterone da testosterone, con inibizione della adenilciclasi e calo dei livelli di cAMP fino al telogen.

Un primo tentativo terapeutico, riservato al solo sesso femminile, potra' basarsi, quindi, sull'uso di estrogeni per via generale. L'etinilestradiolo viene somministrato di norma dal 5° al 21° giorno del ciclo a dosaggi variabili da O,01 a O,1 mg pro die. Gli estrogeni coniugati vengono somministrati a dosi variabili da 0,625 a 2,50 mg pro die.
Notiamo che questi sono dosaggi piuttosto elevati paragonati alla quantita' fisiologica degli estrogeni secreta giornalmente dall'ovaio che varia, a seconda dei diversi momenti del ciclo, da 0,15 mg a 0,5 mg die (estradiolo: 0,08-0,25; estrone: 0,11-0,24) . Questi dosaggi soprafisiologici possono dar luogo ad effetti secondari: metrorragie, melasma del viso, candidosi vaginale, disturbi vascolari etc. La terapia con estrogeni nella donna fertile va piu' convenientemente consigliata in associazione con progestativi con netta riduzione degli effetti secondari.

La terapia topica con estrogeni, da tempo proscritta, meriterebbe una riconsiderazione e una revisione. Gli estrogeni sono dotati di un buon assorbimento transcutaneo, valutabile nel 10-14%, ed il loro uso topico ha in passato dimostrato un effetto sistemico evidente. Pur con questa limitazione il loro utilizzo nel defluvio androgenetico perimenopausale della donna, tenuto conto delle controindicazioni generali all'uso di estrogeni, appare razionale e scevro da effetti indesiderati.
Per uso topico lo steroide piu' attivo, in senso tricologico, sembra essere il debole estrone a concentrazioni intorno allo 0,02%. L'applicazione topica a tale concentrazione comporta un totale di 0,2 mg di ormone per ml di soluzione; con un assorbimento del 1O% (teorico) si potra' valutare la dose assorbita intorno a 0,02 mg e considerando la potenza dell'estrone per via generale (pari a circa 1/20 di quella dell'estradiolo) , si vede come questo assorbimento (pari come attivita' ad una dose di 0,001 mg di estradiolo) potra' essere accettato come sicuro.
Inoltre l'estrogeno ideale in senso tricologico potrebbe essere identificato nell'estrone solfato, che e' certamente utilizzabile dal follicolo pilifero corredato di solfatasi, ma completamente inattivo se assorbito dal circolo sistemico.
Fra il 1987 ed il 1990 abbiamo trattato topicamente con estrogeni coniugati equini (estrone, equilina, 17 alfa diidroequilina e piccole quantita' di 17 alfa estradiolo, equilenina, e 17 alfa diidroequilenina sotto forma di sali sodici e loro esteri solforici) oltre 150 donne di eta' compresa fra 40 e 78 anni affette da tipica alopecia androgenetica femminile (di piu' comune riscontro sopra i 40 anni) e di queste 72 sono state seguite con gli esami tricologici di cui abbiamo riferito (conta tricologica, tricogramma deduttivo, esame microscopico dei capelli caduti) .
Presupposto teorico della terapia era che l'alopecia fosse dovuta a scarsa impregnazione estrogenica dei follicoli del cuoio capelluto.
Per la terapia si e' usata una soluzione idro alcolica (etanolo 70°) di estrogeni coniugati allo 0,02% e questa soluzione e' stata applicata sulla parte alta del cuoio una volta al giorno nella dose di 2 ml (=0,4 mg di principio attivo) .
Le 72 pazienti che abbiamo potuto seguire clinicamente e con gli esami, ricontrollate a distanza di 8 mesi dall'inizio della terapia, hanno mostrato una ricrescita di capelli non vellus nella percentuale del 27% dei casi (19 pazienti) , una normalizzazione della percentuale dei telogen prematuri nel 87% (63) , una normalizzazione del tricogramma nel 92% (66) , solo in 6 casi (8%) sembra non esserci stato effetto apprezzabile in seguito alla terapia: si trattava (5 casi su 6) dei soggetti piu' anziani (eta' compresa fra 65 e 78 anni) .
Le pazienti che hanno avuto i benefici maggiori dalla terapia sono state le piu' giovani con eta' compresa fra 40 e 55 anni (28 soggetti) , in questo gruppo si e' potuta constatare ricrescita di capelli nel 57% dei casi (16 pazienti) , nel 43% (12) dei quali apprezzabile anche macroscopicamente e nel 14% (4) documentabile solo alla conta tricologica, comunque nel 97% delle pazienti di questo gruppo (27 casi su 28) si e' avuta la normalizzazione della percentuale dei telogen prematuri e la normalizzazione del tricogramma a documentare l'avvenuto arresto della progressione della calvizie.
Questa diversita' di risposta fra pazienti piu' giovani e piu' anziane e' comprensibile considerando che, presumibilmente, nelle piu' giovani i follicoli erano solo funzionalmente inibiti e i fenomeni di regressione ed atrofia tipici della eta' avanzata non si erano ancora verificati.
Degno di nota il fatto che mai abbiamo dovuto lamentare effetti collaterali (ad esempio metrorragie) dovuti ad azione generale degli estrogeni, probabilmente anche per il fatto che la soluzione impiegata conteneva principalmente estrone solfato, steroide biologicamente inattivo e facilmente utilizzabile solo da tessuti bersaglio muniti di solfatasi (come appunto il follicolo pilifero) .


Cortisone:

Il cortisone ed alcuni suoi derivati, somministrati per os, sono i farmaci di scelta per sopprimere l'increzione di ACTH nelle forme di iperandrogenismo di origine surrenalica.
Si tratta, per lo più, di deficit enzimatici surrenalici ad espressione incompleta e tardiva riguardanti la 21 idrossilasi o la 11 idrossilasi. Queste forme di iperandrogenismo si osservano soprattutto in pazienti di sesso femminile anche perche' nel maschio passano facilmente indiagnosticate.
La paziente lamenta un defluvio a tipo androgenetico, acne, irsutismo e amenorrea; l'esame clinico puo' o meno mettere in evidenza altri segni di virilizzazione quali lo sviluppo delle masse muscolari ed l'ipertrofia del clitoride.
Gli esami di laboratorio e la clinica permettono di distinguere questi casi dalla sindrome di Stein-Leventhal e dalla sindrome di Cushing, nelle quali pure e' presente iperandrogenismo. Un'ecografia pelvica sara' indispensabile per escludere o confortare la diagnosi nel sospetto di una policistosi ovarica. Alcuni esami vanno eseguiti sistematicamente, in questi casi, perche' permettono di valutare l'entita' dell'iperandrogenismo e precisarne la diagnosi.
I dosaggi urinari delle 24 ore di 17-ketosteroidi, 17-OH corticosteroidi, pregnanetriolo, pregnandiolo, estrogeni, cortisolo, androsterone ed etiocolanolone potranno orientare la diagnosi. Piu' penetranti sono i dosaggi plasmatici (da eseguirsi fra il 1° ed il 7° giorno del ciclo) ed interessano: testosterone, 17-OH-progesterone, ACTH, DHEAS, gonadotropine e prolattina. Il dosaggio plasmatici del progesterone e soprattutto del 17-OH-progesterone, che sono i precursori metabolici del cortisolo, portano, se elevati, alla diagnosi di iperandrogenismo surrenalico da deficit di 21 idrossilasi, allora potremo trovare elevati anche l'ACTH, il DHEAS, l'androstenedione ed il testosterone. Alti valori plasmatici di 11-desossicortisolo e di 11-desossicoticosterone, oltre che del 17-OH-progesterone sono tipici del deficit della 11 idrossilasi. Le prove dinamiche saranno decise in funzione degli esami clinici ed hanno lo scopo di orientare verso una concomitante patologia ovarica e di confermare la diagnosi delle forme fruste dei deficit enzimatici. L'esplorazione del surrene prevede il test di stimolazione con ACTH ed il test dei inibizione con desametasone. L'esplorazione dell'ovaio si esegue stimolando le gonadi con gonadotropine durante l'inibizione surrenalica. Prima di iniziare una cosi' complessa indagine clinica deve essere anche esclusa una patogenesi iatrogena e soprattutto le terapie con derivati del testosterone (in passato impiegati per i fibromiomi emorragici uterini) e la sempre piu' frequente somministrazione di steroidi anabolizzanti. Abbiamo inoltre gia' ricordato l'effetto androgenizzante degli estroprogestinici utilizzati a scopo anticoncezionale. Ricordiamo anche la corticoterapia ad alte dosi con Cushing iatrogeno.

La terapia sara' il piu' possibile causale: in caso di etiologia iatrogena, alla sospensione del farmaco responsabile, indispensabile ma non sempre sufficiente a far regredire il quadro, potra' essere utilmente associata una terapia antiandrogena. Un tumore ovarico o surrenalico sara' trattato chirurgicamente. Quando si tratta di iperandrogenismo di origine ovarica, si pone spesso il problema di una sindrome di Stein-Leventhal la cui terapia prevede o una resezione cuneiforme delle ovaie o l'utilizzazione di un estroprogestinico a forte contenuto in estrogeni (magari accoppiando etinilestradiolo e medrogestone o medrossiprogesterone, senza ricorrere ai preparati antifecondativi commerciali che abbiamo visto essere spesso poco adatti) .
Allorche' si tratti di una iperplasia surrenalica congenita a comparsa tardiva si potra' tentare l'inibizione con desametasone, prednisone, idrocortisone o cortisone. Lo steroide si somministra alla sera alla dose di 0,5 mg di desametasone o di 5 mg di prednisone o equivalenti, in dose cioè pari circa alla secrezione fisiologica quotidiana di cortisolo. Questa terapia blocca la secrezione ipofisaria di ACTH, riporta alla norma la produzione di androgeni surrenalici, stabilizza la cortisolemia su livelli fisiologici. Nella donna questa terapia puo' essere accoppiata a terapia estroprogestinica femminilizzante (ad esempio etinilestradiolo 35 microgrammi + ciproterone 2 mg) . Il trattamento deve essere protratto indefinitamente, valutando poi i livelli di androgeni urinari e/o ematici.

La terapia topica corticosteroidea in tricologia viene generalmente sconsigliata dalla maggior parte degli autori. I cortisonici fluorurati hanno provocato, con il loro uso ed abuso, danni cutanei come atrofia, acne steroidea, dermatite periorale etc. Riteniamo però che la maggior parte di questi danni siano in realta' da attribuire all'alogeno introdotto nella molecola per esaltarne la potenza ed allungarne l'emivita e che i corticosteroidi debbano essere attentamente rivalutati.
Esaminiamo le ragioni per cui riteniamo valido usare corticosteroidi, particolarmente l'idrocortisone (cortisolo) nella terapia locale del defluvio androgenetico.

1) In caso di seborrea l'uso di un blando corticosteroide non alogenato e' certamente utile per controllare l'eritema e la desquamazione oltre che per rimuovere il sebo, mettendo cosi' la cute in condizioni di poter ricevere meglio le altre terapie topiche.

2) Il cortisolo facilita' le attivita' mediate da cAMP (Iizuka H. - Voorhees J.) , probabilmente mediante un blocco della fosfodiesterasi (Zanussi C.) , forse anche attivando l'adenilciclasi, e contribuisce cosi' ad attivare il metabolismo energetico del tricocheratinocita.

3) Il cortisolo attiva la neoglicogenesi delle cellule della matrice e della papilla del bulbo pilifero, analogamente a quanto avviene nel fegato. Il glicogeno si accumula nel citoplasma cellulare durante il telogen e viene consumato durante l'anagen (De Villez R.L.) . Il cortisolo consente quindi una produzione di glicogeno garante della omeostasi glicidica ed energetica del capello.

4) Il cortisolo si lega debolmente ai recettori degli androgeni, riduce l'attivita' enzimatica della 5 alfa reduttasi e compete, sia pur blandamente, con il diidrotestosterone per il recettore citosolico.

5) Il cortisolo e' probabilmente capace di incrementare i fenomeni di aromatizzazione del follicolo pilifero, analogamente a quanto dimostrato nel tessuto adiposo (Salerno R.) .

L'uso topico di cortisonici puo' quindi risultare vantaggioso dato che si pone a cavallo fra le terapie endocrine e quelle intese a modulare, attraverso il sistema adeniciclasi-cAMP, il metabolismo energetico del bulbo pilifero.
I cortisonici risultano particolarmente utili nella terapia di quegli effluvi nei quali centinaia di capelli entrano, quotidianamente e contemporaneamente, in fase telogen (con caduta acuta e vistosa di centinaia di capelli al giorno, tutti nella stessa fase del ciclo vitale) .
Localmente, per applicazioni quotidiane, si puo' usare l'idrocortisone emisuccinato all'1-2% in preparazione galenica idro alcolica 70-80% , oppure l'idrocortisone 17-butirrato all'0,1% in alcol isopropilico 50% (specialita' etica) , il prednacinolone acetonide 0,05% in glicole propilenico e molte altre preparazioni etiche. Spesso l'effluvio si stabilizza e si arresta rapidamente, nel giro di qualche settimana, e ciò e' anche strano se si considera che il telogen e' di circa 100 giorni e che i capelli in telogen dovranno comunque cadere.
Negli effluvi piu' 'intensi' (molte centinaia e talvolta migliaia di capelli caduti ogni giorno) una fiala intramuscolare di 6-metilprednisolone acetato 40 mg, ripetuta ogni 7 giorni per 3 volte, fornisce spesso risultati spettacolari.

 








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